7月20日，來自于加州大學(xué)聖叠戈分(fēn)校、麻省理(lǐ)工(gōng)學(xué)院的研究團隊在《Nature》期刊發表最新(xīn)成果，展示了他(tā)們首次在細菌細胞内構件“基因回路”，并插入抗癌藥物(wù)合成基因，使其成為(wèi)合成抗癌藥物(wù)的“工(gōng)具(jù)”。

       最奇妙的在于，這些有(yǒu)着特殊使命的細菌們，能(néng)夠在腫瘤位置集體(tǐ)“自爆”釋放出抗癌藥物(wù)消滅癌細胞。

       這一細菌荟萃了生物(wù)工(gōng)程和生物(wù)學(xué)教授Jeff Hasty團隊研究多(duō)年的精(jīng)華。圍繞這一設計理(lǐ)念他(tā)們曾先後在《Nature》期刊發表4篇相關文(wén)章。

       這一特殊細菌的優勢在于，它能(néng)夠最大限度地降低藥物(wù)對周圍正常組織、細胞的傷害。

 

基因回路：限制細菌生長(cháng)，實現集體(tǐ)自殺

       考慮到傳統的化療并不總能(néng)精(jīng)準地達到腫瘤的核心區(qū)域，而細菌卻可(kě)以做到，生物(wù)工(gōng)程和生物(wù)學(xué)教授Jeff Hasty開始考慮利用(yòng)細菌實現藥物(wù)的傳遞。但是，如何讓細菌精(jīng)确控制藥物(wù)釋放的時間呢(ne)？

       他(tā)帶領聖叠戈分(fēn)校的研究團隊選取減毒性沙門氏菌腸亞種，利用(yòng)合成生物(wù)學(xué)在細菌内構建了一個基因回路。在這個基因回路裏，腫瘤微環境中(zhōng)的細菌能(néng)夠啓動藥物(wù)合成，并在同一時間裂解消滅癌變細胞。

       這個神奇的基因回路含有(yǒu)一個編碼關鍵分(fēn)子AHL的基因。AHL分(fēn)子是協調細胞基因表達的總開關。當AHL分(fēn)子濃度達到一個阈值，會激活啓動子，進一步激活下遊基因的表達。

       同時，得益于AHL分(fēn)子足夠小(xiǎo)，能(néng)夠在細菌之間流通，使得相鄰細菌能(néng)夠接收到相同的信号，啓動基因表達，實現同步化。這一連環現象被稱作(zuò)“群體(tǐ)感應”（quorum sensing）。

       群體(tǐ)感應是細菌之間保持“聯絡”的方式，通過合成、釋放信号分(fēn)子掌握細菌數量，從而協調這個菌落處于同一“步調”。

       科(kē)學(xué)家很(hěn)聰明，他(tā)們利用(yòng)這一特性，實現細菌群的統一管理(lǐ)。更有(yǒu)意思的是，他(tā)們在回路中(zhōng)添加了一個自殺基因，使得細菌數量達到一定濃度時，集體(tǐ)裂解！

       當然，會有(yǒu)少量細菌幸存，然後進入下一個循環。

 

 

篩選合适的藥物(wù)組合

       細菌群同步管理(lǐ)問題解決後，研究人員開始篩選合适的抗癌藥物(wù)。他(tā)們挑選了三種藥用(yòng)蛋白質(zhì)，它們都能(néng)夠抑制腫瘤生長(cháng)。結果發現，當這3種蛋白組合後，藥效最佳。

       所以，他(tā)們将這些蛋白質(zhì)的編碼基因插入基因回路中(zhōng)。文(wén)章作(zuò)者Tal Danino教授帶領團隊以患癌小(xiǎo)鼠為(wèi)模型，發現這一特殊細菌群能(néng)夠合成足夠的蛋白質(zhì)對抗癌變細胞。

       特别是，當這種細菌治療和化療結合後，會表現出更好的治療效果。

       雖然這一新(xīn)方法尚未治愈患癌小(xiǎo)鼠，但是它能(néng)夠明顯延長(cháng)患病小(xiǎo)鼠的存活時間（約50%）。下一步，研究人員計劃選取腫瘤微環境中(zhōng)存在的細菌，利用(yòng)合成生物(wù)學(xué)進行改造，構建具(jù)備治療效用(yòng)的群體(tǐ)。

       同時，他(tā)們還将深入研究以保證細菌内基因回路的穩定性，降低基因突變風險。

       這一理(lǐ)論的實現離不開“群體(tǐ)感應”。雖然目前的研究成果還處于動物(wù)試驗階段，但是它确實是一個全新(xīn)、有(yǒu)遠(yuǎn)見的方法，為(wèi)我們對抗癌症提供了新(xīn)視野。

 

       綜上所述，這一建立在動物(wù)模型的試驗首次成功完成了合成生物(wù)學(xué)用(yòng)于改造細菌、實現靶向運輸抗癌藥物(wù)目标的概念驗證。

 

原始出處：http://cn.chemcd.com/news/30180.html