我國(guó)每分(fēn)鍾約6人被診斷為(wèi)癌症，北京每天新(xīn)發癌症病例105例，上海每天新(xīn)發病例150例……如今，癌症一躍成為(wèi)國(guó)人健康的“頭号殺手”。
正因為(wèi)此，2012年全球銷售額前10名(míng)的藥物(wù)中(zhōng)，以抗腫瘤藥物(wù)為(wèi)核心的抗體(tǐ)藥物(wù)占據半壁江山(shān)，且市場增速勢頭不減。然而，令人擔憂的是，在抗體(tǐ)藥物(wù)産(chǎn)業，我國(guó)的核心競争力仍顯不足。中(zhōng)國(guó)藥企應如何開發抗體(tǐ)藥市場這座金礦，為(wèi)更多(duō)的國(guó)人謀福祉?記者就此采訪了《抗體(tǐ)藥物(wù)産(chǎn)業專利分(fēn)析報告》的專家，以期帶給讀者們一點思考。
現狀：仍居“象牙塔”中(zhōng)
盡管最早的抗體(tǐ)藥物(wù)可(kě)以追溯到1891年，但由于當時人們對抗體(tǐ)所知甚少，因此其真正意義上的大規模使用(yòng)是近30年的事。
“作(zuò)為(wèi)一種生物(wù)藥，抗體(tǐ)藥物(wù)技(jì )術經曆幾次大的技(jì )術突破，加之搭上人類基因組計劃的特快列車(chē)，目前已日臻成熟，并被用(yòng)來治療惡性腫瘤、感染、血液或細胞外液疾病等重大病症，逐漸受到世界各國(guó)關注。”國(guó)家知識産(chǎn)權局專利局專利審查協作(zuò)北京中(zhōng)心醫(yī)藥部主任馬秋娟分(fēn)析說。
《報告》顯示，從1980年開始，抗體(tǐ)藥物(wù)全球專利申請量一路攀升，截至2013年7月5日，全球涉及抗體(tǐ)藥物(wù)技(jì )術的專利申請共計6.6295萬項，其中(zhōng)美國(guó)的專利申請為(wèi)3.9536萬項，占全球專利申請總量的一半還多(duō)，遙遙領先于其他(tā)國(guó)家;其次是日本和歐洲，分(fēn)别為(wèi)8663項和4043項;中(zhōng)國(guó)排名(míng)第四，為(wèi)3846項。而在抗體(tǐ)藥物(wù)領域的中(zhōng)國(guó)專利申請中(zhōng)，國(guó)外來華申請約占60%，國(guó)内申請僅占40%。
“總體(tǐ)看，我國(guó)在抗體(tǐ)藥領域有(yǒu)了長(cháng)足進步，具(jù)有(yǒu)一定的技(jì )術儲備和産(chǎn)業規模，但相比美、日、歐還有(yǒu)一定差距，在抗體(tǐ)藥市場上可(kě)謂是‘夾縫中(zhōng)求生存’。”馬秋娟指出。
不僅如此，中(zhōng)國(guó)抗體(tǐ)藥的市場主體(tǐ)發育不足也讓馬秋娟甚為(wèi)擔憂。《報告》同時顯示，申請量全球排名(míng)前20的申請人中(zhōng)，國(guó)外企業占2/3左右，其餘為(wèi)國(guó)外研發機構等;而在中(zhōng)國(guó)，國(guó)外來華的前10名(míng)申請人全部為(wèi)企業，而國(guó)内前10名(míng)申請人中(zhōng)則僅有(yǒu)1家企業排名(míng)第八，其餘均為(wèi)高校和科(kē)研院所。
國(guó)家知識産(chǎn)權局專利局專利審查協作(zuò)北京中(zhōng)心醫(yī)藥生物(wù)發明審查部審查員朱鏡羲認為(wèi)，這表明我國(guó)抗體(tǐ)藥的市場主體(tǐ)缺少強有(yǒu)力的技(jì )術支撐，産(chǎn)學(xué)研缺乏銜接，抗體(tǐ)藥物(wù)技(jì )術發展仍處在“象牙塔”階段。
熱點：抗腫瘤适應症
《報告》顯示，全球抗體(tǐ)藥物(wù)相關專利涉及具(jù)體(tǐ)适應症(應用(yòng)領域)的專利申請共3.0421萬項，其中(zhōng)，涉及抗腫瘤的專利申請14573項，治療免疫/過敏性疾病的專利申請9358項，治療感染性疾病的專利申請8110項，以上三者占其專利申請總量的38%。
與其他(tā)國(guó)家不同，中(zhōng)國(guó)在抗感染藥物(wù)領域的申請量，要大于免疫類抗體(tǐ)藥物(wù)的申請量。馬秋娟認為(wèi)，這從一個側面反映了我國(guó)在抗感染領域的研究較多(duō)。她特别提醒，“免疫類疾病使用(yòng)抗體(tǐ)藥物(wù)治療應是一個大的應用(yòng)趨勢”。
在她看來，目前抗感染領域化學(xué)藥物(wù)成本較低，所以該領域基本還是化學(xué)藥物(wù)占主導，抗感染的抗體(tǐ)藥物(wù)通常用(yòng)于處理(lǐ)嚴重疾病，例如癌症并發症出現時的炎症，現階段應用(yòng)相對較窄。“免疫類抗體(tǐ)藥發展前景良好，抗腫瘤抗體(tǐ)藥近十年來表現活躍，我國(guó)申請人可(kě)以适當提高抗腫瘤免疫類和免疫類疾病抗腫瘤的抗體(tǐ)藥物(wù)研發力度。”馬秋娟表示。
需要注意的是，抗體(tǐ)藥物(wù)偶聯物(wù)(ADC)，正成為(wèi)抗腫瘤抗體(tǐ)藥物(wù)研發的新(xīn)熱點和趨勢，其中(zhōng)，美坦素類ADC是近年發展較為(wèi)迅速的一類ADC藥物(wù)類型之一。
雖然美坦素本身對腫瘤的治療并沒有(yǒu)益處，但是近年來，這種化合物(wù)及其衍生物(wù)作(zuò)為(wèi)ADC中(zhōng)的“彈頭”藥物(wù)已經成為(wèi)許多(duō)研究者關注的焦點。數據顯示，截至2014年3月，WPI數據庫中(zhōng)全球涉及美坦素偶聯抗體(tǐ)藥物(wù)的核心專利申請共約385項，其中(zhōng)絕大多(duō)數申請來自美國(guó)。
“美坦素在具(jù)體(tǐ)應用(yòng)上主要包括兩種衍生物(wù)，DM1和DM4，它們的碳鏈結構長(cháng)度雖然不同，但都能(néng)通過二硫鍵與偶聯劑進行連接。”馬秋娟告訴記者，羅氏的抗乳腺癌新(xīn)藥Kadcyla就是使用(yòng)了其中(zhōng)的DM1，由曲妥珠單克隆抗體(tǐ)、交聯劑琥珀酰亞胺酯(SMCC)和DM1三部分(fēn)構成。
令人擔憂的是，中(zhōng)國(guó)的美坦素類ADC專利申請中(zhōng)，國(guó)外申請人的申請數量占大多(duō)數，伊缪諾金和羅氏公(gōng)司在中(zhōng)國(guó)也進行了大量的美坦素類ADC專利布局，國(guó)内僅有(yǒu)少數幾家企業或科(kē)研機構提出了美坦素類ADC的專利申請。“與國(guó)外申請人的情況相比，國(guó)内申請人的數量以及申請量均有(yǒu)較大差距。”馬秋娟表示。
策略：産(chǎn)學(xué)研結合
眼下，抗體(tǐ)藥風光無限。據統計，從1997年至2012年，抗體(tǐ)藥物(wù)市場從3.1億美元增長(cháng)到653億美元，16年間增長(cháng)了近211倍。
一些抗體(tǐ)藥“大鳄”趁機賺得盆滿缽滿。數據顯示，2012年抗體(tǐ)藥銷售冠軍是雅培的修美樂，年銷售額達95.34億美元;羅氏(含基因泰克)的三種明星抗體(tǐ)藥物(wù)美羅華、赫賽汀和安(ān)維汀2012年的銷售額之和則達到195.54億美元。
市場前景不言而喻。面對抗體(tǐ)藥領域“敵強我弱”的局面，中(zhōng)國(guó)抗體(tǐ)藥藥企如何才能(néng)在四起的“烽煙”中(zhōng)謀得一席之地?
“目前國(guó)内申請多(duō)以改良藥為(wèi)主，源頭創新(xīn)藥物(wù)比例較低，申請量偏少、較分(fēn)散，缺乏能(néng)與國(guó)外相抗衡的制藥企業。”馬秋娟認為(wèi)，抗體(tǐ)藥物(wù)領域的國(guó)内發明人主要集中(zhōng)在高校，且多(duō)為(wèi)學(xué)者型人才，其技(jì )術成果缺乏市場導向的指引意識。在此背景下，若能(néng)有(yǒu)意識地推動産(chǎn)學(xué)研結合使其互為(wèi)合作(zuò)夥伴，或構建産(chǎn)業聯盟，發揮各自的優勢，努力掌握部分(fēn)核心技(jì )術，才能(néng)實現“共赢”。
在推動産(chǎn)學(xué)研結合的同時，專利申請策略也要予以關注。“由于生物(wù)醫(yī)藥行業具(jù)有(yǒu)高風險、高投入、高收益的特點，因此在抗體(tǐ)藥物(wù)領域更合理(lǐ)的保護範圍是‘寬而不泛’的專利申請。”馬秋娟說，保護範圍過“泛”的專利申請可(kě)能(néng)會使得專利權的獲得周期過長(cháng)，在此期間，企業的競争對手可(kě)能(néng)會利用(yòng)更新(xīn)的技(jì )術就相關主題進行申請，使得先申請的企業處于被動局面。
鑒于此，馬秋娟建議申請人可(kě)先使用(yòng)“産(chǎn)品”技(jì )術方案進行專利申請，在競争中(zhōng)搶占有(yǒu)利的地位，而後通過對“優選效果”的應用(yòng)技(jì )術方案進行專利保護，達到延長(cháng)優選的用(yòng)藥方案的專利保護期限的目的。
“預計到2015年，将有(yǒu)640億美元市場價值的生物(wù)專利藥到期，單抗體(tǐ)藥物(wù)占比高達48%，這對中(zhōng)國(guó)藥企是個機遇，有(yǒu)關企業要做好充分(fēn)準備。”朱鏡羲表示。但她也提醒，專利到期後通常會發生很(hěn)多(duō)企業争相仿制的惡性競争的局面，由于掌握核心技(jì )術的公(gōng)司還有(yǒu)外圍專利進一步擴展維護其圈地範圍，在此情況下若想形成抗體(tǐ)藥物(wù)的規模産(chǎn)業，國(guó)内相關企業必須提高創新(xīn)能(néng)力，對抗體(tǐ)藥物(wù)不斷改進。例如，在尋找新(xīn)的靶點、人源化改造、提高抗體(tǐ)親和力與效應功能(néng)等方面下功夫。