上海瑞諾生物(wù)科(kē)技(jì )有(yǒu)限公(gōng)司

限時資源 | 直播回顧: 雙抗生物(wù)學(xué)活性方法開發（PD-L1/CD47靶點獨家案例分(fēn)享）

發布時間： 10/20/2022 10:24:30 AM

導讀

近日，瑞諾生物(wù)《聊聊蛋白藥物(wù)可(kě)開發性》系列直播之“生物(wù)學(xué)活性那些事“順利播出。本次知識分(fēn)享由甲貝醫(yī)藥、泰坦科(kē)技(jì )和瑞諾生物(wù)聯合主辦(bàn)，嘉賓老師們幹貨滿滿的内容，鞭辟入裏的解讀獲得了業内人士的一衆好評（限時回放&PPT資源見下文(wén)）。

嘉賓介紹

崔靈英

甲貝醫(yī)藥

質(zhì)量控制部總監

崔靈英，擔任上海甲貝醫(yī)藥科(kē)技(jì )有(yǒu)限公(gōng)司質(zhì)量控制部門總監。在抗體(tǐ)藥物(wù)生物(wù)活性分(fēn)析和質(zhì)量控制方面12年以上工(gōng)作(zuò)經驗，熟悉各類分(fēn)析方法如HPLC類、CE類、質(zhì)譜類等方法的開發、優化及驗證到項目申報，尤其在細胞生物(wù)學(xué)功能(néng)研究方面經驗豐富，指導開發了多(duō)株活性檢定用(yòng)報告基因細胞株。曾先後在嘉和、凱惠睿智生物(wù)工(gōng)作(zuò)，參與或負責多(duō)個生物(wù)藥開發、生産(chǎn)及IND申報項目的質(zhì)量研究相關工(gōng)作(zuò)。

袁志(zhì)軍

普米斯生物(wù)

AD&QC及成藥性平台負責人

袁志(zhì)軍，畢業于中(zhōng)國(guó)藥科(kē)大學(xué)，曾先後任職于珠海市麗珠單抗生物(wù)技(jì )術有(yǒu)限公(gōng)司和信達生物(wù)制藥（蘇州）有(yǒu)限公(gōng)司，從業10多(duō)年，擁有(yǒu)豐富的大分(fēn)子研發經驗。發表科(kē)學(xué)論文(wén)10餘篇，申請發明專利10餘項。其以主要研究人員參與超過30多(duō)個生物(wù)大分(fēn)子藥物(wù)的開發，涵蓋了單抗、抗體(tǐ)融合蛋白、雙/三特異性抗體(tǐ)，溶瘤病毒等領域，目前參與研發的藥物(wù)已有(yǒu)4款上市。

瑞諾講堂 · 直播回顧

一、雙特異性抗體(tǐ)之生物(wù)學(xué)活性方法開發

崔老師的演講圍繞雙抗的背景知識、雙抗活性方法開發和方法學(xué)驗證三部分(fēn)展開。

雙特異性抗體(tǐ)（BsAb）作(zuò)為(wèi)藥物(wù)研發領域的新(xīn)星，能(néng)解決部分(fēn)單抗及小(xiǎo)分(fēn)子難以解決的問題，有(yǒu)較大市場發展空間。但雙抗在靶點選擇、組合方式以及适應症等方面更為(wèi)複雜，研發要求比單抗更複雜，需要突破成藥性差、毒副作(zuò)用(yòng)大等技(jì )術瓶頸。

2021年5月，FDA重磅發布《雙抗研發指南》，FDA指出雙抗雙靶點結合與橋接的親和力以及解離速率有(yǒu)潛在的協同效應，強調開發雙抗類藥物(wù)應重點考慮靶點選擇、作(zuò)用(yòng)機制、安(ān)全性和相對于單靶點藥物(wù)的有(yǒu)效性。因此，基于作(zuò)用(yòng)機制的活性研究，無論在雙抗的早期研發，後期CMC生産(chǎn)，還是IND申報都是必不可(kě)少的。尤其可(kě)以将雙靶點協同效應發揮出來的活性方法，能(néng)相對準确地反映藥物(wù)的體(tǐ)内活性、穩定性及工(gōng)藝的一緻性等，指導藥物(wù)研發與生産(chǎn)，為(wèi)臨床提供重要的數據支持。

PART 1 背景介紹

第一部分(fēn)主要介紹了雙抗的研發現狀、基本結構、代表性技(jì )術平台和上市藥物(wù)，并對含/不含Fc片段結構雙抗分(fēn)子的優劣勢做了詳細分(fēn)析。

同時，崔老師針對雙抗藥物(wù)的作(zuò)用(yòng)機制、研發布局和管線(xiàn)推進等進行了簡要介紹，着重展示了一些熱門的靶點，如以CD3、CD47、4-1BB、PD-1和PD-L1等為(wèi)主靶點的雙抗組合。

崔老師指出雙抗分(fēn)子結構的合理(lǐ)設計十分(fēn)重要，這會直接決定/影響雙抗藥物(wù)的MOA（藥物(wù)結構決定作(zuò)用(yòng)機制）、聚體(tǐ)形成、錯配率（HH/HL）、純化得率、藥代參數和安(ān)全性等。崔老師也對我國(guó)監管機構新(xīn)發布的《雙特異性抗體(tǐ)類抗腫瘤藥物(wù)臨床研發技(jì )術指導原則（征求意見稿）》，及監管部門21CFR、ChP對批放行活性方法的要求做了解讀。

PART 2 設計案例

第二部分(fēn)着重分(fēn)享了雙抗活性方法開發策略，闡釋了雙抗設計MOA的思路：

橋連細胞：介導免疫細胞對腫瘤細胞的殺傷；
Payload：向腫瘤細胞輸送毒素
橋連因子
雙靶點信号阻斷：

a. 腫瘤細胞表面不同抗原表位的阻斷

b. 腫瘤細胞表面不同信号通路的阻斷

c. 腫瘤微環境

案例：Anti-CD3&EGFR

以橋連細胞機制為(wèi)例，基于Anti-CD3 & CD19 BsAb案例設計思路，崔老師分(fēn)享了甲貝醫(yī)藥Anti-CD3 & EGFR BsAb雙報告基因活性方法的設計案例。

除此之外，也對PD-1&VEGF、PD-L1&4-1BB、PD-L1&CD47、EGFR&C-Met等雙抗MOA做了細緻解讀。

獨家案例：Anti-PD-L1&CD47

基于雙腫瘤靶點的構建思路和甲貝醫(yī)藥專業的生物(wù)學(xué)活性平台，我們構建的Anti-PD-L1&CD47報告基因法，能(néng)夠準确反應CD47/SIRPa抗體(tǐ)及融合蛋白阻斷CD47/SIRPa信号軸引起的“DO NOT EAT ME”信号機制，表現出很(hěn)好的藥物(wù)劑量依賴性曲線(xiàn)，能(néng)夠強有(yǒu)力地助推相關靶點的藥物(wù)開發、IND申報及穩定性檢測相關的活性檢測。

PART 3 方法驗證

最後一部分(fēn)圍繞方法學(xué)驗證的必備條件——人員、物(wù)料、儀器、環境和法規等展開，結合驗證内容中(zhōng)的準确性、精(jīng)密度、線(xiàn)性和範圍、系統适用(yòng)性、樣品實用(yòng)性、專屬性和耐用(yòng)性等方向，一一介紹了驗證的策略和評價方法，結合了2020版藥典驗證案例做了細緻解讀。

二、生物(wù)學(xué)活性控制策略淺談

袁老師的演講内容包括生物(wù)學(xué)活性的基本概念介紹，和典型案例分(fēn)享兩個部分(fēn)。

第一部分(fēn)主要介紹了生物(wù)學(xué)活性檢測的必要性，檢測方式，以及在藥物(wù)研發不同階段對體(tǐ)外生物(wù)學(xué)活性的控制策略。

第二部分(fēn)着重介紹了多(duō)個實際案例分(fēn)享，主要圍繞以下幾個方向：

1）從原代細胞檢測轉變為(wèi)報告基因檢測

2）在一個測活系統中(zhōng)進行多(duō)個功能(néng)的檢測

3）如何選擇合适的檢測方式

其中(zhōng)以ADCC體(tǐ)外活性檢測為(wèi)例，介紹了從PBMC法轉為(wèi)報告基因法的策略以及注意點。另外對于多(duō)抗項目，如果需要進行體(tǐ)外活性檢測，為(wèi)了節省時間和人力成本，可(kě)以在同一個測活系統中(zhōng)采購(gòu)不同的報告子的方式，同時檢測不同的靶點效應。

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-1. 直播回放-

-2. 演講PPT-

雙特異性抗體(tǐ)之生物(wù)學(xué)活性方法開發

生物(wù)學(xué)活性

控制策略淺談

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